多能干細(xì)胞和類(lèi)器官培養(yǎng)技術(shù)的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)

在當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，多能干細(xì)胞和類(lèi)器官培養(yǎng)技術(shù)正以驚人的速度發(fā)展，為我們理解人體發(fā)育、疾病機(jī)制以及開(kāi)發(fā)新的醫(yī)學(xué)方法帶來(lái)了新的機(jī)遇。同時(shí)，這一領(lǐng)域也面臨著諸多挑戰(zhàn)。

一、多能干細(xì)胞與類(lèi)器官的基本概念

多能干細(xì)胞具有自我更新和多向分化潛能，能夠分化為人體各種細(xì)胞類(lèi)型。類(lèi)器官則是一種由干細(xì)胞分化而來(lái)的具有一定器官功能的三維組織結(jié)構(gòu)。例如，腎臟類(lèi)器官是由干細(xì)胞分化而來(lái)具有一定腎臟功能的組織結(jié)構(gòu)，可用于腎臟疾病的細(xì)胞修復(fù)治療，也可以模擬腎臟發(fā)育和疾病發(fā)生及用于篩選改善腎功能的藥物。

二、多能干細(xì)胞和類(lèi)器官建模的趨勢(shì)

多樣化的類(lèi)器官模型不斷涌現(xiàn)

科學(xué)家們已經(jīng)成功建立了多種類(lèi)器官模型，涵蓋了不同的器官和組織。比如人類(lèi)多能干細(xì)胞培養(yǎng)出的皮膚 “類(lèi)器官"，在其培養(yǎng) 4 - 5 個(gè)月后，成功形成了多層皮膚組織，甚至包含毛囊、皮脂腺和神經(jīng)元回路。這項(xiàng)成果將帶來(lái)一種可以研究人類(lèi)皮膚發(fā)育的工具，并加深人類(lèi)對(duì)疾病建模和重建手術(shù)的認(rèn)識(shí)。

人類(lèi)胎兒大腦在體外自我組織成類(lèi)器官（FeBOs），建立了一種全新的研究大腦發(fā)育的類(lèi)器官模型，以探究天然組織內(nèi)在特性及細(xì)胞特化的內(nèi)源性特征。該研究證明了來(lái)源于人類(lèi)胎兒腦組織的小片段可在定義的培養(yǎng)條件下長(zhǎng)時(shí)間擴(kuò)增為類(lèi)器官。

  新型人類(lèi)多能干細(xì)胞衍生的下丘腦類(lèi)器官展示了細(xì)胞多樣性。利用人多能干細(xì)胞建立下丘腦類(lèi)器官分化協(xié)議，以模擬該大腦區(qū)域的細(xì)胞多樣性。通過(guò)對(duì)具有酪氨酸羥化酶（TH）-TdTomato 報(bào)告基因的人多能干細(xì)胞系進(jìn)行研究，揭示了成熟下丘腦類(lèi)器官中的多種神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞類(lèi)型，并確定了幾種分子上不同的下丘腦多巴胺能神經(jīng)元亞型，展示了不同的發(fā)育成熟度。該體外 3D 下丘腦分化協(xié)議可用于研究這一關(guān)鍵大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育，并可應(yīng)用于疾病建模，為以下丘腦為中心的疾病產(chǎn)生新的研究。

技術(shù)融合推動(dòng)發(fā)展

人類(lèi)多能干細(xì)胞、類(lèi)器官和基因組編輯技術(shù)的融合為生物醫(yī)學(xué)研究帶來(lái)了巨大的機(jī)遇。過(guò)去十年中，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和現(xiàn)代基因組編輯技術(shù)取得了重大突破，為改善實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷纳硐嚓P(guān)性、加深對(duì)發(fā)育過(guò)程的理解機(jī)會(huì)。三維人類(lèi)類(lèi)器官培養(yǎng)系統(tǒng)在形態(tài)和生理上與人體組織相似，極大地受益于這些技術(shù)進(jìn)步。例如，可以通過(guò)遺傳修飾和基因組編輯，利用體細(xì)胞和多能干細(xì)胞來(lái)源的類(lèi)器官培養(yǎng)來(lái)回答基本的生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題。

三、多能干細(xì)胞和類(lèi)器官擴(kuò)展面臨的挑戰(zhàn)

細(xì)胞分化的精準(zhǔn)控制難題

人類(lèi)多能干細(xì)胞雖然具有分化為數(shù)百種細(xì)胞類(lèi)型的潛力，但要將其精準(zhǔn)分化為單一所需的細(xì)胞類(lèi)型卻具挑戰(zhàn)。目前大多數(shù)體外分化方案不可避免地會(huì)產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞群體，這是因?yàn)槎嗄芗?xì)胞在體內(nèi)分化為特定細(xì)胞類(lèi)型的中間步驟的具體數(shù)量和身份在很大程度上仍是未知的。例如，單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和其他分析顯示，大多數(shù)分化努力都會(huì)產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞群體。這對(duì)于移植療法來(lái)說(shuō)并非好事，因此需要精確控制分化以達(dá)到所需的目的，例如通過(guò)邏輯阻斷不需要的細(xì)胞類(lèi)型的形成或過(guò)表達(dá)譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子，或者利用技術(shù)選擇性地純化所需的細(xì)胞類(lèi)型。

類(lèi)器官的空間組織與天然器官的差異

從人類(lèi)多能干細(xì)胞分化三維 “類(lèi)器官" 的方法雖然有意產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞群體以模擬發(fā)育組織的豐富細(xì)胞多樣性，但這些類(lèi)器官是否在空間上以與天然器官類(lèi)似的方式組織起來(lái)（以及它們是否符合類(lèi)器官的定義）仍有待充分解決。

應(yīng)用于神經(jīng)毒性研究的局限性

    腦類(lèi)器官是由人多能干細(xì)胞分化而來(lái)的 3D 細(xì)胞模型，在化學(xué)物神經(jīng)毒性評(píng)估方面具有它的優(yōu)勢(shì)。然而，目前腦類(lèi)器官模型也存在局限性。例如，腦類(lèi)器官模型雖然能夠更好地模擬人類(lèi)大腦特征，但大多化學(xué)物的神經(jīng)毒性因缺乏高仿真的復(fù)雜模型而未得到充分評(píng)估。此外，腦類(lèi)器官模型在評(píng)估化學(xué)物神經(jīng)毒性及深入研究毒性機(jī)制方面仍有許多問(wèn)題需要解決。

      總之，多能干細(xì)胞和類(lèi)器官技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力，但同時(shí)也面臨著諸多挑戰(zhàn)。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們有理由相信，這些挑戰(zhàn)將逐步得到解決，為人類(lèi)健康帶來(lái)更多的福祉。

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